10月30日，美国医学科学院院士、美国艺术与科学院院士Arul M.Chinnaiyan教授在李政道图书馆报告厅做客第110期大师讲坛，为交大师生带来题为“The Application of Integrative Sequencing for Precision Oncology”的精彩报告。
Arul M.Chinnaiyan介绍，为了快速实现“精确癌症医学”的目标，他们建立了密歇根肿瘤测序中心（MI-ONCOSEQ），通过“综合测序方法”研究肿瘤标本中基因变化的整体图谱，包括点突变，插入/缺失，基因融合和重排，扩增/缺失和异常表达的基因等。到目前为止，该方法已经完成了3000多名成人和儿科患者的检测，并在近60％的病例中发现了基因突变。此外，他们还在~10％的患者中发现了种系突变，4.4％的患者存在高外显率癌症风险基因，4.7％的患者存在中度外显率癌症风险基因。通过临床测序工作的开展，Arul M.Chinnaiyan取得了许多重要的研究成果。比如，在一种罕见的孤立性纤维瘤中发现了新的基因融合NAB2-STAT6，对于探索和研究该肿瘤的靶向治疗具有重大意义。他们还在多种癌症中发现了FGFR的基因融合，包括乳腺癌和前列腺癌，因而可以利用靶向FGFR药物进行临床干预。另外，在一组乳腺癌患者中发现了雌激素受体（ESR1）基因的激活突变，该突变是临床治疗乳腺癌中，出现获得性内分泌耐药性的重要机制。与Stand Up 2（SU2C-PCF）梦之队联盟合作，Arul M.Chinnaiyan建立了精确医学研究平台，研究去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的基因突变全貌，从而将这些信息应用于治疗策略和将病人纳入适当的临床试验。最近，他们对500名成年患者（MET500），包括不同谱系和活检部位的转移性实体瘤，进行了全面的外显子组和转录组测序。研究发现，在人体常见的20种癌症中，肿瘤转移灶的基因突变比例比原发灶的突变比例普遍较高。相比于肿瘤的原发灶，转移后的肿瘤组织异质性更强。通过对肿瘤细胞与正常细胞的RNA数据分析发现，肿瘤细胞的基因表达更强，肿瘤细胞代谢更加活跃。由此可见，如果仅参照TCGA（The Cancer Genome Atlas，目前最大的癌症基因数据库）中的数据进行指导用药，显然会出现部分患者无应答的情况。通过对肿瘤的致癌基因以及抑癌基因进行分析，研究者发现了一个有意思的“长尾效应”，即在所有的肿瘤细胞从高频的基因突变到低频的基因突变呈现一个变化谱，逐渐递减。在肿瘤治疗过程中，通常人们只是关心那些高频的基因突变，对症下药，但是细胞中的低频突变，同样需要重视，或许它是产生肿瘤耐药的关键。这项研究可为今后肿瘤转移后的精准用药提供建设性的指导作用。由于肿瘤在不断地发展，临床需要对肿瘤的转移组织进行活检，从而及时提出治疗意见，而不是仅仅参照原发灶的数据。研究结果表明，综合测序方法可以提供与临床相关的多维分子谱图和转移灶微环境。
讲座最后，大师讲坛组委会向Arul M.Chinnaiyan教授赠送了精心制作的泥塑人像作为纪念品，以表达交大学子对他到访由衷的感谢和诚挚的祝福。他也应邀与大师讲坛组委会成员合影留念。
【嘉宾简介】
Arul M. Chinnaiyan，美国医学科学院院士、美国艺术与科学院院士，密西根大学医学院S.P. Hicks冠名病理学教授、病理学和泌尿学教授。2007年起，他担任密歇根大学转化病理学中心（MCTP）主任，该中心的目标是探索并研究人类疾病（尤其是癌症），全新的分子标志物以及治疗策略。Chinnaiyan教授拥有临床病理医师执照，还担任病理学信息部主任以及癌症生物信息学部主任。他还当选为美国临床调查学会和美国医师协会成员。
Chinnaiyan教授拥有医学、哲学双博士学位，获得50多项国内、国际大奖，包括密歇根大学医学院院长办公室颁发的基础科学研究奖，AMGEN杰出研究者奖，皮尤生物医学学者奖，Burroughs欢迎基金会临床转化研究奖，2006年Benjamin Castleman奖，2007年Ramzi Cotran青年研究者奖，担任霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员。2016年1月，他作为十五位世界顶尖癌症专家之一，与时任副总统拜登讨论 “抗癌登月计划”，谋划行动方案。
Arul Chinnaiyan教授发表超过450篇研究论文。他重点利用功能性基因组、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学等方法来研究人类恶性癌症，以了解肿瘤生物学的分子机理以及探索发现新的临床生物标志物。他发现了许多前列腺癌特异性的分子标志物，包括AMACR，EZH2，hepsin，肌氨酸代谢物和TMPRSS2-ETS融合基因等。AMACR和TMPRSS2-ERG已经在美国全国各地临床推广，应用于诊断评估前列腺癌症的发生以及发展。2012年，通过分析检测尿液中TMPRSS2-ERG用于前列腺癌的诊断以及预后也开始大规模临床应用。
【背景介绍】
迄今为止，Chinnaiyan教授最具有里程碑意义的研究是在大多数前列腺癌中发现TMPRSS2-ETS基因融合。该研究首次指出，TMPRSS2-ETS基因融合是导致前列腺癌的根本原因，从而成为了一个高度特异性的生物标志物，同时也是非常好的治疗靶标，就好像BCR-ABL基因融合既是慢性髓性白血病的生物标志物，也是其治疗靶标一样。前列腺癌中，该基因融合的发现具有划时代的意义，重新定义了该疾病以及其他常见上皮癌的分子基础。参与这些研究的团队由此获得了2007年AACR团队科学奖，该研究结果于2012年开始大面积于临床应用，转化为更有效的前列腺癌诊断和预后手段。
Chinnaiyan教授还开发了全球最普及的癌症分析生物信息学资源Oncomine（www.oncomine.org），免费为学术界提供服务（来自30多个国家的15,000多名注册用户）。2011年他在密歇根大学癌症研究中心发起了一项名为MI-ONCOSEQ的探索性临床测序计划，该研究计划旨在分析评估新一代高通量测序技术在个性化肿瘤学中的应用。
【郭方】